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　卵巢透明细胞癌的临床特征及诊治进展主要内容

　摘要 卵巢透明细胞癌(Clear-cell carcinoma of the ovary,CCCO)是侵袭性和恶性程度最高的肿瘤之一，在临床表现、组织病理学和遗传特征方面具有特异性，对铂类化疗方案耐药，预后最差，尤其是晚期或复发患者。对 CCCO 进行基因分析有利于寻找靶点，进行个体化治疗。

　关键词 透明细胞癌 预后 靶向治疗

　上皮性卵巢癌（EOC）是妇科致命的恶性肿瘤，有四个主要的组织学类型：浆液性癌（SC）、粘液腺癌、子宫内膜样癌、CCCO [1,2]。1973 年 WHO明确了 CCCO 这一组织学分型，在北美洲其发病率占 EOC 的 3 - 12%，亚洲女性发病率高，日本高达 25%[3]。EOC 的异质性反映了肿瘤起源的不同，研究表明 CCCO 和子宫内膜异位症（EMs）有关，EMs 增加了 CCCO发病风险(RR=12.4)[4]。

　一、CCCO 的特征及预后

　1.临床特征 CCCO 与其他类型 EOC 少有共同点，临床表现独特，确诊时多为早期，发病年龄较 SC 年轻（55 vs 64 岁）[5]，来自 JGOG 的研究数据显示 I 期患者占 66.4%；Ku FC[6]对比了 169 例 CCCO 和 351 例 SC 患者的特点，

　发现 CCCO 与 SC 的发病年龄分别为 50.2 岁及 55.9 岁，早期患者分别占71.6% 及 14.5%，症状多为非特异性，部分患者合并腹水，CA125 升高。Kaur S 研究发现 CCCO 患者中 50%表现为胃肠道症状，39.2%表现为腹盆腔肿块，13.7%组织学与 EMs 有关；国内一项大样本多中心的研究显示：37.1%的 CCCO 患者合并腹水，78.9%的患者治疗前 CA-125 升高，中位水平为 1066.1 U/ml，晚期患者 CA-125 水平高于早期，而子宫内膜异位症相关卵巢癌（EAOC）患者低于非 EAOC 患者[7]；CCCO 单侧居多，双侧少见，常伴有血栓事件、恶性高钙血症等。

　2. 组织病理学和分子学特征 现已知 CCCO 由富含糖原的细胞、透明细胞和鞋钉细胞组成，癌细胞呈腺管样，乳头状或混合排列；免疫组化显示 CK7 阳性，CK20 阴性，雌/孕激素受体和 p53 阴性；分子特征包括：WT1 基因和 WT1 反义启动子甲基化，BRCA1 和 BRCA2 突变，ARID1A 高表达，PIK3CA 和 TERT 高频突变等，近来发现 HNF-1β是 CCCO 的理想标志物[8]。

　3. CCCO 的预后及复发模式

　尽管 CCCO 患者发病年轻，早期发现，但预后不良。大型研究报告显示 I期 CCCO 患者 5 年 OS 为 76%-85%，Ia 期接近 90%，术中瘤体破裂者所致的 Ic 期患者比 Ia 期患者预后差，但比高风险 Ic 期患者（细胞学阳性或卵巢表面受累）预后好[9]；Memorial Sloan Kettering 报道术中瘤体

　破裂所致的 Ic 期患者 3 年 OS 为 96.2%，而高风险组为 71.9%[10]，多因素分析显示：腹水细胞学是 I 期 CCCO 独立不良预后因素[7]。

　晚期 CCCO 对标准化疗方案反应率低，预后差。Sugiyama 等在回顾性分析中证明 III 期 CCCO 患者 OS 比 SC 患者更差[11]；一项荟萃分析包括 7项随机试验，纳入 8704 例Ⅲ/Ⅳ期 EOC 患者，221 例 III/IV 期 CCCO 患者中位 OS 为 21.3 个月，而 SC 为 40.8 个月[12]；来自希腊肿瘤协作组的经验，晚期 CCCO 患者 5 年 OS 为 32%；Ku FC[7]等研究得出相同的结论，同时发现 CCCO 患者 5 年复发后生存率（SAR）显著低于 SC，即使是 I 期患者复发，预后也很差；Winter 等回顾性研究发现年龄、体能状况、残留灶是 CCCO 患者的独立预后因子，无论 PFS 还是 OS，CCCO 患者预后比 SC 更差[13]。

　Orezzoli[14]论证 EAOC 患者预后较好，Erzen[15]支持上述观点。但 Bai研究发现EAOC患者临床结局优于非EAOC（5年RFS：66.5% vs 51.3%；5 年 OS：85.9% vs 75%），但无统计学意义（P = 0.058，P = 0.072）；Cutt[16]研究认为 EMs 并不能预测 CCCO 患者的预后。EMs 对于 CCCO预后的意义尚需更多数据。

　复发模式 Kaur S[17]等回顾性分析了 51 例 CCCO 患者的临床资料，I-II期 34 例，III-Ⅳ期 17 例，给予标准治疗后 18 例复发（35.2%），其中 4例 Ia，8 例 Ic，6 例 III 期，PFS 小于 6 个月者 9 例，6-12 个月者 4 例，

　超过 12 个月者 5 例，复发后中位生存期仅 14 个月。尽管 CCCO 诊断时多属早期，但有复发倾向，复发患者预后不良。

　4.CA125 的预测价值 EOC 患者化疗前后 CA-125 正常化的预后价值比较明确，Meyer [18]认为 CA-125 第 3 程化疗后正常化有最大预测意义；Zorn[19]证实化疗前CA-125 正常化是晚期 EOC 患者 RFS 独立预后因子；III 期随机研究发现第 2 程化疗前 CA-125 正常化与晚期 SC 患者死亡率下降有关[20]。来自国内的多中心研究包括 375 例完成初始手术及标准化疗的 CCCO 患者，回顾性分析发现治疗前 CA-125 绝对值与复发和生存无关，连续测定CA-125 有预后意义，CA-125 正常化时间越晚预后越差，第 2 程化疗前CA-125 正常化是 RFS 和 OS 的反映节点：第 2 程化疗前 CA-125 正常化的患者 5 年 RFS 和 OS 分别为 90.1%和 94.0%，第 2 程化疗前 CA-125正常化与 2-6 程化疗后 CA-125 正常化的患者相比，5 年 RFS 和 OS 分别从 82.1%降至 2.3%、95.2%降至 50.1%，CA-125 从未正常者 5 年 OS低至 36.7%。可见，治疗后 CA-125 水平是监测疾病进展的有效指标，第2 程化疗前 CA-125 正常化可能是预测 RFS 和 OS 的有利因素[7]。

　二、CCCO 治疗方法探讨 1.CCCO 的手术治疗及辅助治疗 CCCO 的治疗与其他类型 EOC 相同，早期患者应进行全面的分期手术，晚期患者尝试最大限度减瘤术。初次肿瘤细胞减灭术后残留灶与 OS 密切

　相关[21]，这在 CCCO 中更为突出，Ku FC 研究结果显示：CCCO 患者有残留病灶者，5 年肿瘤特异性生存率显著低于 SC，无残留病灶者优于 SC，二次肿瘤细胞减灭术可改善复发性卵巢癌患者的预后，突出了最大限度减瘤的重要作用[22]。

　由于没有充分数据，早期 CCCO 治疗缺乏共识，辅助治疗方法多种多样，包括辅助化疗（CT）、放疗（RT）以及综合治疗[23]，由于 CCCO 属高危类型，IA 期患者亦推荐 CT，铂类和紫杉类药物是 EOC 标准一线化疗方案，反应率高达 60%-80%，明显改善 PFS 和 OS，但在 CCCO 反应率低，仅为 18 - 56%[24]。在回顾性研究和 II 期 RCT 临床试验中，伊立替康曾被认为是有前途的候选药物，但 JGOG 3017 III 期 RCT 试验，也是 CCCO首项国际间临床试验，比较紫杉醇联合卡铂（TC）与伊立替康联合顺铂（CPT-P）的临床疗效，中位随访 44.3 个月，组间 PFS 和 OS 无显著性差异；JGOG3016 试验显示 II-IV 期 EOC 患者接受紫杉醇周疗联合卡铂每 3 周给药优于传统方案，可改善 PFS 和 OS，但 CCCO 亚组分析并不理想[25]，至于非铂类化疗，意大利多中心试验(MITO-9)中 12 例患者接受吉西他滨化疗，反应率为 66%（优于拓扑替康和脂质体阿霉素）[26]。

　 CCCO 病变往往局限于盆腔，对标准化疗方案抵抗，辅助 RT 可能有效。Hoskins 回顾性分析了不列颠、哥伦比亚、加拿大 241 例早期 CCCO 患者，约半数患者 3 程 CT 后给予 RT，对照组接受 6 程 CT 治疗，分层分析显示 RT 似乎可以改善高危患者的生存[ 27 ]；Hoskins 认为部分 Ic / II 期

　CCCO 患者术后辅助 RT 可防止盆腔复发，改善生存[28]。但 Hogen L[29]2016 年评估了辅助 RT 对于早期 CCCO 患者生存的影响，163 名 I-II期 CCCO 患者中 44 例（27%）患者接受 RT，其中 37 例接受联合放化疗，7 例仅行 RT，119 例患者未行放疗，多因素分析显示 RT 与 PFS 或 OS 无关，辅助 RT 对于 I-II 期 CCCO 患者没有生存获益，高风险患者结论也是如此。可见，早期 CCCO 患者辅助 RT 的作用还需进一步验证。

　2.CCCO 的靶向治疗初探 开发新的药物是解决CCCO化疗抵抗的关键[30]，其中包括多种靶向药物：（1）靶向 PI3K/AKT/mTOR 信号通路 CCCO 中 PIK3CA 突变频率为40 %，mTOR 通路活化率为 86.6 %，mTOR 抑制剂依维莫司对于 CCCO 可能有效；（2）VEGF 靶向途径 Mabuchi 在体外和体内的 CCCO 模型中证实了贝伐单抗的疗效，可能是潜在的治疗靶点，一些小样本的临床研究表明：舒尼替尼可有效治疗 CCCO；（3）肝细胞核因子β（HNF-1β）

　HNF-1β在子宫内膜异位症和 CCCO 中特异表达，下调 HNF-1β表达可致CCCO 细胞凋亡，HNF-1β依赖途径可能参与糖原的合成，解毒及化疗抵抗，其基因调控机制需进一步研究；（4）ARID1A 靶向途径 ARID1A 免疫缺陷是肿瘤发生的早期事件，Chandler 研究表明 ARID1A-PIK3CA 突变共存促进 CCCO 的发生，确切机制尚不清楚，目前尚无 ARID1A 靶向药物；（5）AnxA4 靶向途径 AnxA4 可诱导化疗耐药[31]，AnxA4 中和抗体与铂类药物联合应用可望发挥更大的作用；（6）ZNF217 基因途径

　CCCO 中 ZNF217 过度表达率为 20 %，Rahman 认为 ZNF217 基

　因过表达与 CCCO 淋巴结转移有关，小干扰 RNA 封闭 ZNF217 可抑制肿瘤细胞的迁移和侵袭[32]。

　总之，CCCO 较 SC 预后更差，对于 CCCO 患者应尽量做到理想的肿瘤细胞减灭术，达到无肉眼残留，目前仍然推荐以紫杉醇联合卡铂为一线化疗方案，早期 CCCO 患者辅助 RT 的作用有待进一步研究。另外，深入研究CCCO 分子机制，有利于个体化治疗，优化生存结局。

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